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优博国际娱乐平台注册10小 时内释放为50〜60 %

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  [0001] 本发明涉及一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂,属于医药技 术领域。

  [0002] 盐酸头孢甲肟为日本武田公司研制开发的第三代头孢菌素,1983年在日本首次上 市,是一种广谱抗生素,通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用,对革兰阴性菌具 有强抗菌作用是由于其具有良好的细胞外膜通透性,对内酰胺酶稳定,且对青霉素结 合蛋合(PBPs) 1Α、1Β和3的亲和力强,从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。临 床上主要用于各种敏感菌所致的败血症、烧伤感染、上呼吸道感染、肺炎、胆囊炎、胆管炎、 腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎、盆腔炎、附件炎及手术后感染等。

  [0003] 中国专利CN101444514A提供了一种注射用盐酸头孢甲肟制剂,由大豆磷脂、胆固 醇、头孢甲肟制成脂质体制剂。该专利制备工艺较为复杂,而且脂质体的制备包封率很低, 临床效果不明确。

  [0004] 中国专利CN101348494A公开了一种制备高纯度盐酸头孢甲肟的方法及其相应的 粉针剂,先将盐酸头孢甲肟粗品大孔树脂吸附分离,凝胶柱纯化,制得高纯度的盐酸头孢替 安,再无菌分装制得粉针剂。该专利从一定程度上提高了盐酸头孢替安的纯度,但稳定性较 差,遇光、热极易变质分解,造成质量下降,影响疗效。

  [0005] 中国专利CN101569628A公开了一种盐酸头孢甲肟组合物粉针剂,由盐酸头孢甲 肟100-150份和无水碳酸钠30-35份组成,无菌条件下分装制得。该专利较为简单,直接将 原辅料混合,过筛,分装,但同样稳定性差,遇光热分解,极易变质。

  [0006] 中国专利CN1526396A公开了一种盐酸头孢甲肟的注射剂,采用碱性氨基酸特别 是L-精氨酸替代无水碳酸钠作为盐酸头孢甲肟的助溶剂。该专利用精氨酸代替了无水碳 酸钠,从一定程度上增加了相应的药理作用,对使用患者造成一定的影响,限制了部分用药 人群,造成了一定的局限性。

  [0007] 本发明的目的在于提供一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂, 其通过一定的原辅料组合将盐酸头孢甲肟制成微球,再和无水碳酸钠混合无菌分装制得, 大大增加了盐酸头孢甲肟的稳定性,制备工艺简单,包封率高,使用无水碳酸钠做助溶剂, 复溶良好,没有受限性。同时盐酸头孢甲肟溶解度较低,不容易完全溶解的缺点通过微球制 剂得到克服,提高了生物利用度。

  [0008] 制备微球的原辅料是本领域已知的,主要涉及药用高分子辅料,其可以是合成的或天然的,药用高分子辅料也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生 物不可降解的组合,优选生物可降解的。可生物降解的药用高分子辅料,是指各种可以生物 降解但不易溶于水的可药用的高分子材料,包括但不限于聚丙交酯_乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸_乙醇酸、聚乳酸_羟基乙酸共聚物、聚邻酯、聚内酯、聚 酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚 羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、明胶、白蛋白、甘露醇、海藻糖中的一种 或其中的两种或两种以上的混合物等。采用上述可以生物降解的药用高分子辅料时,其分 子量优选处于5,OOO〜500,000道尔顿的范围。分子量大于500,000分子量过大,进入体 内后不容易降解,有可能难以实现适当的血药浓度,而且释放时间会变得过长。分子量低于 5000分子量过小,有可能难以实现缓释的目的。药用高分子辅料预期的降解速率和本发明 活性成分预期的释放曲线可取决于所用单体的种类、所用的均聚物或共聚物、以及所用高 分子辅料的不同混合物。

  [0009] 本发明优选低分子量的生物降解的药用高分子辅料,且优选为聚乳酸-聚乙二醇 嵌段共聚物和甘露醇的混合物。

  [0010] 本发明的微球可以进一步包含改善微球性质的表面活性剂。适合的表面活性剂包 括但不限于泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯例如吐温80、失 水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚,优选应用泊洛沙姆188。

  [0011] 本发明的微球可进一步包含利于活性成分释放的碱性化合物例如碱性盐,例如碳 酸钠、碱性碳酸锌、氢氧化镁、碳酸镁,或鱼精蛋白,例如人鱼精蛋白或鲑鱼鱼精蛋白,或具 有胺残基的天然或合成的聚合物例如聚赖氨酸或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯,优选应用无水 碳酸钠。

  [0012] 经大量试验证实,本发明提供了头孢孟多酯钠/无水碳酸钠药物组合物微球注射 齐U,其技术方案如下:

  [0013] 一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂,其由盐酸头孢甲肟、无 水碳酸钠、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、泊洛沙姆188、甘油和甘露醇组成,各 组分重量份数为:

  [0020] 作为本发明一优选实施方案,上述所述的药物组合物微球注射剂,各组分重量份 数为:

  [0027] 上述所述的组分中,其中无水碳酸钠作为助溶剂,极大提高了盐酸头孢甲肟的溶解性,使其复溶良好,澄清,相比于碱性氨基酸没有药理作用,没有局限性。聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物是作为微球的载体,是形成微球的基质。甘油和泊洛沙姆188作为助乳化剂 和表面活性剂,增加了微球的形成和稳定性。甘露醇作为稀释剂调节,起到一定的稀释和骨 架作用,使形成的微球外观圆整,复溶更快。

  [0028] 本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得,如采用复乳-液中干燥两 步成球法、喷雾干燥法、溶剂挥发法以及喷雾萃取法。本发明优选喷雾干燥法,喷雾干燥法 的优点包括可以连续操作、生产效率高、如起始原辅料均无菌,则在密闭的生产过程可以满 足GMP要求;喷雾干燥法制备的微球粒径较小,均勻性好,药物释放快,便于操作控制,重现 性好,有利于工业化生产。

  [0029] 本发明还提供了一种盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂的制备 方法,其中采用喷雾干燥法制备微球,具体步骤为:

  [0030] (1)将盐酸头孢甲肟、甘油和甘露醇溶于适量的注射用水中,得水相;

  [0031] (2)将聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和泊洛沙姆188溶于一定的混合溶剂中,得油 相;

  [0032] (3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中,滴完后搅拌10-30min, 然后转移至高速勻质机中高速搅拌3-5次,每次5-lOmin,得到均一的白色乳状液;

  [0033] (4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中,调整喷雾条件,喷雾干燥,得到形状均一的 白色微球;

  [0034] (5)将得到的微球和无水碳酸钠混合均勻,分装至西林瓶中,得到盐酸头孢甲肟/ 无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

  [0035] 上述所述的制备方法,其中混合溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、丙酮、乙 酸乙酯、乙酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的两种或两种以上的混合物, 优选为二氯甲烷和丙酮的混合溶剂,二者体积比为3 : 1。在配制有机相的时候,所述有机 溶剂的量没有严格限制,只要有机溶剂能够溶解药用辅料就行,不过从可行浓度和少用有 机溶剂的平衡角度出发,优选该辅料在有机溶剂中的浓度为1-30% (w/v) 0

  [0036] 上述所述的制备方法,其水相向油相中的滴加速度为5-lOml/min。

  [0038] 上述所述的方法制得的微球粒径在300-800nm之间,药物盐酸头孢甲肟包封率为 82-95%。

  [0039] 上述所述的方法制得的微球体外释放度范围为:1小时内释放不超过25%,10小 时内释放为50〜60 %,24小时内释放不小于90 %。

  [0040] 本发明优于现有的技术,具体地,其利用注射在体内可生物降解的微球,该微球能 够在预定时间段内接近线性地控制释放抗生素,以治疗和防止牵涉身体的感染。微球显示 接近线性的抗生素递送,递送时间为1天,其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体 的最小抑菌浓度(MIC)。因此本发明的一个目的是提供用于治疗和防止感染的抗生素微球, 该微球能够在延长的时间段内接近线性地释放抗生素,其水平超过对于通常发现为感染原 因的有机体的最小抑菌浓度。

  [0041] 虽不拘于已有理论,但可以认为本发明缓释微球的作用机理是当其注射入体内以 后,随血液循环逐步扩散,体内循环过程中,因为可生物降解树脂不溶于水,但可以被机体逐步降解,随着其逐步降解,微球中所包含的药物被逐步释放出来,由此实现缓释和长效的 目的。

  [0042] 作为本发明另一优选实施方案,所述的盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微 球注射剂的制备方法,具体步骤为:

  [0043] (1)将盐酸头孢甲肟、甘油和甘露醇溶于适量的注射用水中,得水相;

  [0044] (2)将聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和泊洛沙姆188溶于一定的混合溶剂中,得油 相;

  [0045] (3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中,控制滴加速度为 5-10ml/min,滴完后搅拌10-30min,然后转移至高速勻质机中高速搅拌3_5次,转速 15000r/min,每次5_10min,得到均一的白色乳状液;

  [0046] (4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中,调整喷雾条件:进口温度为60-90°C,出口 温度约40-50°C,喷嘴大小0. 5mm-lmm,喷液流速5_15ml/min,压缩气流速度6-lOL/min,喷 雾干燥,得到形状均一的白色微球;

  [0047] (5)将得到的微球和无水碳酸钠混合均勻,分装至西林瓶中,得到盐酸头孢甲肟/ 无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

  [0048] 为了将本发明的微球制成注射剂,也可以将微球进行灭菌。本发明可以采用的灭 菌方法可以是药学领域的任意灭菌法,例如各种物理灭菌法或者化学灭菌法,诸如湿热灭 菌法、干热灭菌法、除菌滤过法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法等。

  [0049] 本发明所述的微球注射剂,使用前例如加入规定量的注射用水均勻混悬,制成注 射液。然后例如肌注来给药的。例如,本发明产品可以一次注射一瓶,一日注射1次等。

  [0050] 本发明制备的盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂,相比于现有技 术,优点表现在:

  [0051] (1)稳定性好,主要成分盐酸头孢甲肟被包埋于微球内,大大提高了制剂的稳定 性;

  [0052] (2)微球包封率高,采用本发明的特定组分和喷雾干燥法制备的微球,包封率相比 于其他方法和组分大大提高;

  [0053] (3)制备工艺简单,本发明采用一般制剂常用的生产设备,无特殊操作,成本低;

  [0055] 图1是实施例1所制微球的盐酸头孢甲肟的体外释放曲线的 模拟释放液中的盐酸头孢甲肟的体外释放。

  [0056] 图2是实施例2所制微球的盐酸头孢甲肟的体外释放曲线,曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放,曲线B为微球稳定性考察加速试验1个 月在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放。

  [0057] 图3是实施例3所制微球的盐酸头孢甲肟的体外释放曲线,曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放,曲线B为微球稳定性考察加速试验2个 月在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放。

  [0058] 图4是实施例4所制微球的盐酸头孢甲肟的体外释放曲线,曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放,曲线B为微球稳定性考察加速试验3个月在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放。

  [0059] 图5是实施例5所制微球的盐酸头孢甲肟的体外释放曲线,曲线A为微球稳定性 考察开始时在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放,曲线B为微球稳定性考察加速试验6个 月在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放。

  [0070] (2)将60g聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和40g泊洛沙姆188溶于500ml体积比 为3 : 1的二氯甲烷和丙酮混合溶剂中,得油相;

  [0071] (3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中,控制滴加速度为5ml/ min,滴完后搅拌lOmin,然后转移至高速勻质机中高速搅拌3次,转速15000r/min,每次 lOmin,得到均一的白色乳状液;

  [0072] (4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中,调整喷雾条件:进口温度为60°C,出口温度 约40°C,喷嘴大小0. 5mm,喷液流速5ml/min,压缩气流速度6L/min,喷雾干燥,得到形状均 一的白色微球;

  [0073] (5)将得到的微球和6g无水碳酸钠混合均勻,分装至西林瓶中,得到盐酸头孢甲 肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

  [0075] 除了不含甘露醇成分之外,应用与实施例1相同的处方与工艺,制备对比实施例1 的盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠注射剂。

  [0086] (2)将450g聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和200g泊洛沙姆188溶于1500ml体积 比为3 : 1的二氯甲烷和丙酮混合溶剂中,得油相;

  [0087] (3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中,控制滴加速度为IOml/ min,滴完后搅拌30min,然后转移至高速勻质机中高速搅拌5次,转速15000r/min,每次 5min,得到均一的白色乳状液;

  [0088] (4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中,调整喷雾条件:进口温度为90°C,出口温度 约50°C,喷嘴大小1mm,喷液流速15ml/min,压缩气流速度lOL/min,喷雾干燥,得到形状均 一的白色微球;

  [0089] (5)将得到的微球和18g无水碳酸钠混合均勻,分装至西林瓶中,得到盐酸头孢甲 肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

  [0091] 除了不含泊洛沙姆188成分之外,应用与实施例2相同的处方与工艺,制备对比实 施例2的盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠注射剂。

  [0102] (2)将640g聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和280g泊洛沙姆188溶于2500ml体积 比为3 : 1的二氯甲烷和丙酮混合溶剂中,得油相;

  [0103] (3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中,控制滴加速度为8ml/ min,滴完后搅拌20min,然后转移至高速勻质机中高速搅拌4次,转速15000r/min,每次 7min,得到均一的白色乳状液;

  [0104] (4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中,调整喷雾条件:进口温度为75°C,出口温度 约45°C,喷嘴大小0. 8mm,喷液流速lOml/min,压缩气流速度7. 5L/min,喷雾干燥,得到形状 均一的白色微球;

  [0105] (5)将得到的微球和30g无水碳酸钠混合均勻,分装至西林瓶中,得到盐酸头孢甲 肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

  [0107] 除了不含甘油成分之外,应用与实施例3相同的处方与工艺,制备对比实施例3的盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠注射剂。

  [0116] 制备过程同实施例1,制得盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

  [0118] 除了用吐温80代替泊洛沙姆188成分之外,应用与实施例4相同的处方与工艺,优博登陆 制备对比实施例4的盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠注射剂。

  [0127] 制备过程同实施例1,制得盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠药物组合物微球注射剂。

  [0129] 除了用PLGA代替聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的成分之外,应用与实施例5相同 的处方与工艺,制备对比实施例5的盐酸头孢甲肟/无水碳酸钠注射剂。

  [0131] 微球的形态、粒径及其分布是保证药物发挥应有作用的重要一环。采用校正过的 带目镜测微仪的光学显微镜,将制备的干燥微球粉末用含0. 02%的Tween-80水溶液分散 后,测定本发明实施例1-5制备的微球的粒径,90%的粒径小于600nm,全部介于300-800nm 之间,形态为圆整球形或椭圆形的球体,分布均勻。本发明对比实施例1-5制备的微球粒径 为无规则形态,分布不均勻,粒径全部大于950nm。

  [0133] 将微球用离心或过滤等方法分离后,用HPLC法检测微球内的药物盐酸头孢甲肟 的含量,通过公式:

  [0134] 包封率=微球内的药量/(微球内的药量+介质中的药量)X 100%

  [0135] 计算实施例1-5制备的微球的包封率,均介于82% -95%之间。

  [0137] 用十八烷基键合硅胶为填充剂,以水-乙腈-冰醋酸(50 : 10 : 1)为流动相,流速lml/min,检测波长为254nm。计算数次进样结果,相对标准差(RSD)不得过2.0%。[0138] 精密称取适量(约相当于头孢甲肟50mg),置50ml量瓶中,加0. lmol/L磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6. 4g,磷酸氢二钠18. 9g,用水750ml溶解,用lmol/L氢氧化钠调pH 值6. 8,用水稀释至1000ml) IOml使溶解,用流动相稀释至刻度;精密量取4ml,置50ml量瓶 中,用流动相稀释至刻度,摇勻,精密量取10 μ 1注入液相色谱仪,记录色谱图,另取头孢甲 肟对照品同法测定,按外标法计算含量。

  [0140] 经研究发现,采用一定pH值(ρΗ7. 4)的磷酸缓冲溶液,药物释放行为与体内类似, 因此虽然其环境与人体内环境不完全相同,但是大致认为可以表现体内的释放模式。

  [0144] 实验方法:精密称取实验样品约10mg,置于容积为IOOml的具盖血清瓶中,加90ml 释放介质(PH = 7. 4磷酸钠缓冲溶液),置于水浴恒温振荡器中,保持一定的温度和转速按 时取样。

  [0145] 取样方法:精取5ml溶液,3000转条件下离心lOmin,再补加5ml的释放介质,取出 液用HPLC检测。

  [0147] 试验结果:本发明实施例1-5中所制备的微球释放试验1小时的累积释放率分别 为 15. 8%、16. 4%、17. 6%、19. 8%、18. 3%,10 小时的累积释放率分别为 55. 7%,54. 6%, 56. 9%,57. 8%,56. 3%, 24 小时的累积释放率 94. 3%,93. 4%,95. 1%,94. 9%,93. 6%。微 球释放试验结果参见附图1-5曲线] 根据上述同样的方法,测试了对比实施例1-5制备的微球,与实施例1-5制备的微 球相比,分别存在粒径较大,分布不均勻,形状不规则,释放慢,包封率低,稳定性差等不足, 因此这些对比实施例从不同方面充分本发明的技术方案意外地具有令人满意的有益效果。

  [0150] 将本发明实施例1-5制备的样品和浙江尖峰药业生产的注射用盐酸头孢甲肟分 别于高温40°C、相对湿度75%条件下加速试验6个月,分别在第0、1、2、3、6个月末取样,检 测各项指标的变化,结果本发明实施例制备的样品各项检测指标均无明显变化,而上市制 剂加速6个月后有关物质明显增加,含量明显降低,复溶后澄清度不符合规定。说明了本发 明在增加产品稳定性方面的优越性。将制备的微球在稳定性试验的条件下放置6个月后, 与试验前相比较,注射用微球的外观形态没有发生变化;体外加速释放曲线间无显著性差 异,即附图2-5中曲线B与曲线A类似;说明了本发明的注射用微球具有优异的稳定性和释 放度。

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